שיבוש תפקוד המיטוכונדריה יכול לשפר את הטיפול בזיהומים פטרייתיים

מהי המופיליה? סרטון הסברה של עמותת "עלה" (יוני 2019).

Anonim

על ידי זיהוי תרכובות חדשות אשר חוסמות באופן סלקטיבי את הנשימה המיטוכונדריאלית בפטריות פתוגניות, מדעני מכון וייטהד זיהו מנגנון אנטי-פטרייתי פוטנציאלי שיכול לאפשר טיפול משולב עם fluconazole, אחד מטיפולי הזיהום הפטרייתי הנפוצים ביותר כיום. הגישה יכולה גם למנוע התפתחות של עמידות לסמים.

"המחקר שלנו מוסיף משקל לרעיון שתרופות אנטי-פטריאליות יעילות יכולות לכוון אפילו את אותם חלבונים מיטוכונדריאליים ששומרים מאוד בבני אדם ובפטריות, וזו יכולה להיות דרך להפוך טיפול תרופתי אנטי-פטרייתי רחב היקף, שיהיה פחות רגיש להתנגדות, "אומר בנימין וינסנט, סטודנט לתואר שני לשעבר במעבדה של וייטהד מעבדה של סוזן לינדקוויסט, אשר כיום מדען ב- Yumanity Therapeutics.

פטריות גורמות לפריחות חיתולים מטרידות, ליקויים אוראליים, לרגלי ספורטאי ולנרתיקי שמרים, אך הן אחראיות גם לזיהומים מסכני חיים בקרב החיסונים, כולל חולים המקבלים השתלות, אנשים עם HIV / איידס, חולי סרטן וקשישים. זיהומים פטרייתיים חמורים פולשניים יש שיעור תמותה של 30-50% ולגרום 1.5 מיליון מקרי מוות ברחבי העולם בשנה.

הרופאים מסתמכים על שלושה סוגים עיקריים של תרופות - האזולים (למשל, fluconazole), echinocandins, ו amphotericin - כדי לטפל אלה זיהומים חמורים, אבל לעתים קרובות עם הצלחה מוגבלת. זנים רבים של שמרים פתוגניים, כגון קנדידה אלביקנס (C. אלביקנס) יכולים לפתח עמידות לתרופות אלו. למרות שילוב טיפולים היא שיטה רבת עוצמה להילחם בהתנגדות הסמים בבקטריה, תרופות אנטי פטרייתי לעתים קרובות ביצועים גרועים כאשר נעשה שימוש בשילוב בשל הפרמקולוגיה המורכבת שלהם מנגנוני אנטי פטרייתי antagonistic. כאשר משתמשים בהם בנפרד, תרופות אנטי-פטרייתיות קיימות יכולות להיות בעלות רעילות משמעותית, אשר משופרת במידה ניכרת כאשר התרופות משמשות בשילוב.

"חברות התרופות נוטשות פיתוח של נוגדי פטרייה", אומר לינדוויסט, שהוא גם חוקר המכון הרפואי של הווארד יוז ופרופסור לביולוגיה ב- MIT. "הפטריות הרבה יותר דומות לנו מאשר חיידקים, ולכן קשה למצוא סוכנים שתוקפים אותם אבל לא אותנו".

כדי לזהות זיהומים פוטנציאליים חדשים שיכולים להיות משולבים עם fluconazole, צוות של מדענים וייטהד ו- MIT הוקרן 300, 000 תרכובות, בחירת אחד עם הפוטנציאל הגלום ביותר-Inz-1 - למחקר נוסף. עבודתם מתוארת באינטרנט השבוע בכתב העת Cell Cell Biology.

Inz 1 מעכב את הצמיחה של C. אלביקנס בתקשורת חסר גלוקוז, אך רק חלקית פוגעת בצמיחה כאשר גלוקוז קיים, המציין כי אינץ -1 מפריע לתפקוד המיטוכונדריה. ואכן, החוקרים קובעים כי Inz -1 מטרות חלבון ציטוכרום B נדרש לייצור המיטוכונדריה של ה- ATP. החוקרים עבדו אז עם הכימאי הסינתטי ז'אן-בפטיסט לנגלואה במעבדה של סטיבן בוכוולד במחלקה לכימיה של MIT כדי לסנתז ולבדוק אנלוגים של Inz-1 כדי לשפר את תכונותיו. עבודה זו הובילה ל- Inz-5, שהראה שיפור משמעותי בסלקטיביות ובסיבוכיות עבור ציטוכרום B. פטרייתי. למרות שציטוכרום B משומר על בני אדם ועל פטריות פתוגניות רבות, כולל Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus ו- Rhizopus oryzae, Inz-5 מנצל הבדלים חשובים ב רצף חומצות אמינו של חלבון המאפשרים סלקטיביות עבור פטריות.

מכיוון שהתרכובת מטבולית מהר מדי ללימוד בעכברים, הקבוצה חיקה את השפעתה על ידי הדלקת ציטוכרום B ב C. אלביקנס ו עכברים מדביק עם זן מוטנטי זה. בסך הכל, זיקוקרום B לדפוק את המתח הוא הרבה פחות ארסי, ועכברים נגועים בו לשרוד הרבה יותר מאלו עם זן wild-type. באופן מוזר, נראה כי השמרים המוטנטים גורמים לזיהומים נוספים במוח ובמערכת העצבים המרכזית מאשר אלביאנים שלא השתנו. טיפול עם fluconazole ביעילות מנקה זיהום הנגרמת על ידי מוטציה זו, המציין כי טיפול אנטי פטרייתי יכול להיות יעיל מאוד כאשר אחד הסוכנים מטרות הנשימה המיטוכונדריאלי.

לא רק להכות את ציטוכרום B לבטל את גסות אלביסנס ג ', אבל הפטרייה השתנתה פונקציה המיטוכונדריה משמעו כי השמרים אינו מסוגל להסתגל לתנאי מזון מקופחים הנוכחים בתוך המארח, במיוחד בתוך מקרופאגים. במקום לחבוט את דרכה מתוך מקרופאג אשר אפף אותו, שמרים נשאר לכוד ומאבד את מאבקו נגד המערכת החיסונית.

למרות ההבטחה הטיפולית של Inz-1 מוגבלת על ידי יציבות ירודה שלה בבעלי חיים, המתחם מוכיח כי תהליכי הסלולר משומר יכול להיות מטרות קיימא עבור תרופות אנטי פטרייתי סלקטיבי יכול לספק מטרות לטיפול יעיל נגד פטריות.

menu
menu