נוגדנים פולימריים ביעילות למקד ולחסל תאים סרטניים

Anonim

צוות מחקר משותף מרוסיה ומאנגליה הוכיח את האפשרות לפתח סוג חדש של תרופות אנטי-ניאופלסטיות המבוססות על nanoMIP, או "נוגדנים מפלסטיק". NanoMIPs הם פולימרים סינתטיים שיכולים לתפקד כמו נוגדנים, מחייב באופן סלקטיבי כדי למקד חלבונים על פני השטח של תאים סרטניים. גישה זו עלולה להוביל לשינוי פרדיגמה בפיתוח שיטות חדשות לטיפול בסרטן. המחקר בוצע על ידי צוות בינלאומי מאוניברסיטת לסטר, אוניברסיטת קולג 'בלונדון, המכון לציטולוגיה של האקדמיה הרוסית למדעים, ואת המכון למוסקבה בפיסיקה וטכנולוגיה. תוצאות המחקר פורסמו ב Nano Letters.

החסרונות העיקריים של רוב התרופות נוגדות סרטן הם הספציפיות הנמוכה שלהם ואת תופעות הלוואי הקשורות. כימותרפיה קונבנציונאלית מכוונת את כל התאים המתחלקים ללא יוצא מן הכלל, כך שגם תאים בריאים וגם תאים סרטניים מושפעים.

עם זאת, ההתקדמות במחקר הסרטן הובילה להבנה טובה יותר של המנגנונים המולקולריים ושל הגורמים העיקריים האחראים להתפתחות הגידול. ממצאים חדשים אפשרו תרופות אנטי-נויפלסטיות חדשות, אשר יכולות להבחין בין תאים בריאים לתאים סרטניים על ידי פעולה על מטרות מולקולריות ספציפיות.

מכיוון שהתאים בגידולים עוברים חלוקה מהירה, הם מסתמכים על אספקה ​​מתמדת של חומרים הממריצים צמיחה והתפשטות של תאים. חומרים אלה, הידועים כגורמי גדילה, מגיעים מחוץ לתא, וניתן לזהותם על ידי חלבונים של קולטן מתאימים על פני התא. גורמים חיצוניים אלה מפעילים איתות תאיים, וממריצים התפשטות תאים סרטניים. התברר כי חלבונים הקולטן על פני התא הם לעתים קרובות overexpressed - כלומר, מסונתז עודף של גידולים מוצקים שונים.

במהלך שני העשורים האחרונים, תרופות טיפוליות שפועלות על גורמי גדילה פותחו ונבדקו קלינית. תרופות חדשות לדכא את הכריכה של גורמי גדילה לקולטנים, ומשפיעים ישירות על פעילות האנזים שלהם. אין זה מפתיע כי פיתוח של תרופות סינתטיות חדשות נגד סוג זה של היעד הוא אזור מבטיח של פרמקולוגיה מולקולרית למשוך תשומת לב רבה של חוקרים בכל רחבי העולם.

קבוצת המחקר הבינלאומית בראשות פרופ 'ניקולאי ברלב, ראש המעבדה לזיהוי אותות סלולריים ב- MIPT, הראתה כי ניתן לפתח סוג חדש של תרופות אנטי-נויפלסטיות, המבוססות על סוג של חלקיקים הנקראים פולימרים מוטבעים במולקולה (nanosized) nanoMIPs). NanoMIPs הם חלופה פולימרית סינתטית נוגדנים עם מבנה 3-D המאפשרת להם לאגד רק לשבר מסוים של חלבון המטרה. זה מבטיח את הספציפיות הגבוהה שלהם. בניגוד נוגדנים, nanoMIPs יכול גם לשאת תרופות נוספות נגד סרטן. במחקר שלהם, המחברים הוכיחו בפעם הראשונה כי ניתן לסנתז nanoMIPs מסוגל מחייב באופן סלקטיבי רצפי חומצות אמינו של חלבונים היעד שלהם. המחקר הוכיח גם את הפוטנציאל של יישום nanoMIP במשלוח התרופה ממוקדת (איור 2).

NanoMIPs מסונתזים בנוכחות חלבון המטרה, אשר משאיר "סימן" על חלקיקים. תהליך זה נקרא imprinting, וזה יכול להיות לעומת עובש הליהוק - המוצר הסופי לוקח על הצורה של התבנית המקורית. באמצעות תהליך זה, nanoMIPs לרכוש את היכולת לזהות באופן סלקטיבי את מולקולת היעד ו להיקשר אליו.

היעד המשמש את מחברי המחקר הוא קולטן גורמי גדילה באפידרמיס (EGFR). חלבון זה הוא overexpressed בסוגים רבים של גידולים הקשורים המעי הגס, הריאה, המוח וסרטן השד, כולל טופס אגרסיבי ביותר שלה, סרטן השד לשלוש שלילי. מסיבה זו, EGFR שימש כאחד היעדים הראשונים של תרופות נוגדן מבוססות נוגדנים.

הצוות עבד עם חלקיקים שהושגו באמצעות גישה כפולה imprinting נגד שתי מולקולות היעד: תרופה ציטוטוקסית בשם doxorubicin ו epitope ליניארית של EGFR. (אפיטופ הוא החלק של מולקולת מטרה המוכרת על ידי הנוגדן המחובר אליה). לכן, המוצר הסופי מחייב את EGFR ומספק טיפולים לתאי סרטן.

"למרות שהם יעילים בשימוש קליני, תרופות המבוססות על נוגדנים קשות לתכנון ויקרות לייצר.גידולים עם overexpression EGFR מטופלים בהצלחה עם נוגדנים חד שבטיים ספציפיים המכוונים את הקולטן הזה (cetuximab או Erbitux), אך מכיוון שהתרופה אינה יציבה, יש לתת מנות חדשות של נוגדנים לכל תקופת הטיפול, ועלות הטיפול הכוללת יכולה להגיע ל -100 אלף דולר, אך לא כמו המגבלות של נוגדן, כגון nanoMIPs, כמו ביומולקולות, יציבותם אינה תלויה בטמפרטורה ובחומציות, מה שאומר שיש להם טווח רחב בהרבה של יישומים פוטנציאליים, והם יכולים להרחיב את מגוון האפשרויות הזמינות לאבחון וטיפול במחלות רבות ", אומר ברלב, שהוא הבכיר מחבר המחקר.

מה יותר, סינתזה של nanoMIPs סלקטיבית לא בהכרח דורשים את ההטבעה של התא כולו. במקום זאת, רק חלק מסוים צריך להיות imprinted. חלק קטן זה - אוליגופפטיד קצר - מחובר לחרוזי זכוכית באמצעות קשרים כימיים קוולנטיים. חרוזים אז הם מעורבים עם monomers acrylamide ו doxorubicin. Polyacrylamide, שלא כמו מונומרים שלה, הוא מזיק מבחינה ביולוגית, והוא משמש לייצור עדשות מגע רך, בין היתר. כאשר הטמפרטורה מוגברת, מונומרים מתחילים לפזר, להרכיב חלקיקים כי הם 100-200 ננומטר גדול, לשלב doxorubicin, ולבצע חותם מולקולרי של חלבון המטרה. מונומרים unreacted וחלקיקים ספציפיים הם eluted, ואילו נוגדנים "פלסטיק נוזל" מסונכרנים להישאר מחובר חרוזי זכוכית (איור 3).

"בפעם הראשונה, הפכנו nanoMIPs polyfunctional המסוגל להכרה סלקטיבית חלבון היעד מתאים משלוח תרופות ספציפיות.זה היה אמור להיות בלתי אפשרי, כי הטכנולוגיה הזמינה עבור סינתזה nanoMIP לא לאפשר לנו סטנדרטיזציה של התנאים שבהם החלקיקים היו כך שהיעילות של המוצר הסופי הייתה בלתי ניתנת לחיזוי.פתרנו את הבעיה באמצעות סינתזה של שלב מוצק.המטרה הבאה שלנו היא ליצור nanoMIPs פרומגנטיים, אשר ירחיבו במידה ניכרת את הפוטנציאל האבחון והטיפול של "נוגדני הפלסטיק" שלנו, "Barlev אומר.

תוצאות המחקר הראו גם רעילות מתונה וספציפית של חלקיקים כנגד תאי הגידול. יש לציין, הרעילות היתה כולה בשל שילוב doxorubicin במהלך תהליך פילמור, כמו חלקיקים שליטה, אשר לא מכיל את התרופה נגד סרטן, לא היתה כל השפעה על התאים. בנוסף, כאשר nanoMIPs טיפולית ניתנו, התאים פיתחו מספר רב של מעברי DNA, שהם תגובה אופיינית להשפעה של דוקסורוביצין. לבסוף, הכריכה של "נוגדנים מפלסטיק" ל EGFR הובילה לירידה בצפיפות הקולטנים על פני התא.

ההשפעות הטיפוליות הפוטנציאליות של nanoMIPs לטיפול בגידולים תלויי EGFR מיוחסות בסופו של דבר לשלושה גורמים: האפקט הציטוטוקסי הישיר של התרופה האנטי-ניופלסטית המועברת לתא, המיסוך של הקולטן מהליגנד, והפחתת ריכוז ה- EGFR משטח התא. מוצלח ניסויים במבחנה עולה כי nanoMIPs להחזיק הבטחה ככלי עבור משלוח תרופות ממוקדות קוראים למחקר נוסף.

menu
menu