חוקרים מדווחים על גילוי התודעה החיסונית של חלקיקי חומצה גרעין

(Hebrew) THRIVE: What on Earth Will It Take? (יולי 2019).

Anonim

ניסוי נרחב בבדיקת ההשפעות החיסונית של קבוצה רחבה של חלקיקי חומצה גרעין שתוכננו במעבדה לא מצא תגובה חיסונית חזקה, אחידה, כפי שניבא. במקום זאת, הבדיקות מצאו תשובות שונות ומגויות מתאי חיסון שונים, בהתאם לצורתו של כל חלקיק ולניסוחו, ממצא שעשוי לעודד מחקר נוסף של השימוש התרפי של החלקיקים.

בנוסף, החוקרים מאמינים כי הם גילו מערכת "עזר" לניהול התגובה החיסונית - "אלפבית" מולקולרי לתקשורת עם מערכת החיסון האנושית.

הממצאים דווחו לאחרונה על ידי אנפינג הונג, אנקיט שאה, ומרינה דוברובולסקאיה של מעבדת פרדריק לחקר הסרטן, אמיל ח'יסמוטדינוב מאוניברסיטת בול סטייט וג'סטין הלמן וקריל אפונין מאוניברסיטת צפון קרוליינה בשארלוט בכתב העת Nano Letters.

הרעיון נמצא כבר זמן מה כי קטעים נבחרים של רנ"א או DNA יכול לשמש טיפולית - חומצות גרעין טיפוליות - להשפיע על תפקוד הגן או התא. למרבה הצער, בניסויים הקליניים, רוב המולקולות הטיפוליות המוצעות הוכיחו שיש להן תופעת לוואי קיצונית - הן עוררו תגובה חזקה וקטלנית לעיתים קרובות מתאי החיסון של הגוף האנושי.

לאחרונה, ננוטכנולוגים הציעו תכנון של הרכבה עצמית של חלקיקים עם רנ"א טיפולי או רצפי DNA פוטנציאליים, המשלבים את ההשפעות של מספר רצפים לתרופה ממוקדת, המעניקים השפעות מרובות בחלקיק אחד, המעוצבים לצורות מעצבים שונים - ריבועים, משולשים, קוביות, ומבנים אחרים. אלה חלקיקים טיפוליים פוטנציאליים חזקים כבר איטי להיבחן עם זאת, כי החוקרים תיארו כי הם היו עשויים להיות אותן השפעות "immunutoxic" כמו שברי חומצה גרעין טבעי.

עם זאת, כמה nanoscientists תוהה אם התגובות החיסונית צפוי יהיה בהכרח בגלל המורכבויות של הכרה במערכת החיסונית תכונות ייחודי שנוצר על ידי הרכבת חומרים מסורתיים לתוך חלקיקים של צורות שונות ומבנים.

"גם אם חלקיקים חומצות גרעין מורכבים מרכיבים בעלי רעילות אימונולוגיות ידועות, ברגע שמשלבים אותם ומנסים לנסח אותם מחדש, הננו-פורמולציה הופכת לחיה אחרת לגמרי", אמר אפונין, אחד ממחברי המאמר.

"הממצאים שלנו הראו כי בעוד שחלק מההערכות היו נכונות, רבים טעו לחלוטין", ציין אפונין. "אתה לא יכול לחזות את החיסוניות של חלקיקי חומצה גרעין אך ורק על ידי ניתוח התגובות DNAs המיוצר באופן טבעי RNAs. הגענו עם כמה תוצאות בלתי צפויות."

כדי לבחון את החיסוניות של החלקיקים ואולי למצוא רמזים למנגנונים המעורבים בתגובה לתאי המערכת החיסונית, בחרו אפונין ועמיתיו בספריה של 25 דנ"א שונים או רנ"א של חומצות גרעין חלקיקים אשר עוצבו על ידי חוקרים בתחום, שנבחרו בקפידה " כל הקישורים האפשריים "בין המאפיינים המולקולריים שלהם לבין תגובות החיסון. הספרייה כללה דגימה מייצגת של חלקיקים מישוריים (שטוחים), גלובליים וסיביים (דמויי מחרוזת), בגדלים שונים ובמשקל מולקולרי, וכן נבדלה במגוון תכונות כימיות קריטיות. החלקיקים הוכנסו לתאי המערכת החיסונית (תאי דם מונונוגרפיים), מדם של 60 תורמים אנושיים ייחודיים, ובוצעו מעקב אחר 29 ציטוקינים שונים.

הפרטים של הממצאים חשפו לגבי האימונוטוקסיטיות של החלקיקים משום שהתגובה החיסונית השתנתה. אבל התוצאות הראו גם מידע לגבי התנהגות ספציפית של תאים חיסוניים שונים.

ממצא יסודי היה כי חלקיקי חומצה גרעין "עירומה" (ללא חיבור למולקולות ביולוגיות אחרות) לא גרמו לתגובה חיסונית כלל - משום שבניגוד לקטעים טבעיים של DNA או רנ"א, החלקיקים שנבנו לא יכלו להיכנס לתא חיסון כלשהו, איזה סוג של "המוביל" מולקולות שאיפשרו את כניסתם. למעשה, חלקיקי חומצה גרעין פשוטה הם "בלתי נראה" למערכת החיסון האנושית.

עם זאת, לאחר שהצמידו את החלקיקים למולקולות של המוביל, הם הצליחו להיכנס לתאים, ועוררו תגובות ברורות, כפי שקיוו החוקרים. "השאלה היא כאשר אנו שולחים את החלקיק הזה בתוך התא האנושי, מה עושה התא, במיוחד התא החיסונית, לעשות?" תהה אפונין. "האם היא רואה צורה מסוימת כאיום?"

התוצאות מראות כי גודל החלקיקים, הצורה, מבנה תלת-ממד (קוביות, למשל, בהשוואה לריבועים מישוריים), DNA או RNA, והאופי הכימי של התארגנות החלקיקים ("קישוריות"), כל אלה השפיעו באופן מובהק על תגובה חיסונית ועל אילו תאים חיסוניים הגיבו.

בין הפרטים שנחשפו נמצא כי חלקיקים המורכבים מדנ"א נטו לגרום לתגובה חיסונית פחות מאלו של רנ"א. טבעות RNA (מבנים שטוחים) וסיבי RNA גרמו פחות תגובה חיסונית מאשר קוביות RNA (מבנים גלובליים). בפירוט רב יותר, קוביות דנ"א גרמו לייצור ציטוקינים מסוג I אינטרפרונים אלפא ואומגה, אך רק קוביות רנ"א היו מסוגלות לגרום לאינטרפרון-בטא מסוג I או מסוג 3 של אינטרפרון למבדה. ציטוקינים שונים המיוצרים עולה כי ההבדלים בחלקיקים היו השפעה סלקטיבית על סוג זה של תאים החיסונית מושפע.

בעוד שהממצאים חשובים מבחינה מדעית, החוקרים מדגישים כי למידע החדש יש השלכות על יישומים מעשיים עתידיים.

"הממצאים שלנו מדגישים את הפרמטרים העיקריים המספרים את הדרך שבה חלקיקי חומצה גרעין אינטראקציה עם המערכת החיסונית", נכתב בעיתון. "תובנות חדשות אלה משפרות את ההבנה הנוכחית של חלקיקי חומצה גרעין של תכונות חיסונית, ומאפשרות לפתח את הדרך לפיתוח של שפה מולקולארית חדשה, אשר יכולה לבוא לידי ביטוי באמצעות התסריט של חלקיקי חומצה גרעין שתוכננו בצורה רציונלית".

"יש לנו אלפבית כדי לתקשר ישירות עם המערכת החיסונית, " אמר Afonin. "עכשיו אנחנו צריכים להבין את התחביר של השפה החדשה הזאת: איך להרכיב את המכתבים האלה לתוך המילים, לשים משפטים ביחד, לשלב אותם בפסקאות, ובסופו של דבר, איך לכתוב סיפור, אבל עכשיו יש לנו אלפבית - זו רק ההתחלה, אבל אני חושבת שזאת עבודה בסיסית ".

אפונין מצביע על כך ש"אלפבית "המתאר תגובה חיסונית לתכנוני חלקיקים ספציפיים עשוי להיות יעיל באופן טבעי להמנע מתגובות שליליות, אך יש לו פוטנציאל רב יותר למצבים שבהם התגובה מבוקשת בפועל (במקרה של חיסונים, למשל) ועדיין יותר אפשרויות כאשר הטיפול דורש הודעות ספציפיות כדי להפעיל תגובה חיסונית ספציפית מאוד.

"אם אתה צריך לספק תרופה, ייתכן שתרצה שהמוביל יהיה לא אימונוגני, נוכל לומר לך בדיוק איזה חלקיק אתה יכול להשתמש בו לשם כך", אמר. "אבל אם אתה רוצה לעורר את התגובה החיסונית, למשל כדי להפעיל את המערכת החיסונית נגד סרטן … אז אתה יכול להשתמש בחלקיקים מסוימים אשר יפעילו את התגובה החיסונית, אך למנוע דלקת.אנו יכולים לייצר אינטרפונים, אבל לא ציטוקינים דלקתיים, עבור דוגמא.

"זה כמו צילום, "הסביר. "אתה תירה על ציטוקין מסוים, בלי לגעת באחרים, זה כמו מכתב או מילה, כמו הודעת טקסט שאנחנו שולחים למערכת החיסונית, המערכת החיסונית תקרא את המסר שלך ואת הטקסט בחזרה עם האינטרפרון".

menu
menu