חוקרים חושפים סוד של סרטן מוח קטלני 'אלמוות'

ד"ר מייקל גרגר - טבעונות למניעת מחלות נפוצות - 2013 (יוני 2019).

Anonim

חוקרים מאוניברסיטת סן פרנסיסקו גילו כיצד מוטציה בוסתן גנטי התקשרה לאמרגן TERT - המוטציה השלישית הנפוצה ביותר מבין כל סוגי הסרטן האנושי והמוטציה השכיחה ביותר בגליובלסטומה של סרטן המוח הקטלני - מעניקה "אלמוות" לתאי גידול, חלוקת תאים אשר כוחות הצמיחה האגרסיבית שלהם.

המחקר, שפורסם ב -10 בספטמבר 2018 ב- Cancer Cell, מצא כי תאי גלובלסטומה שמקורם בחולה עם מוטציות מקדם TERT תלויים בצורה מסוימת של חלבון הנקרא GABP להישרדותם. GABP הוא קריטי לפעולתם של רוב התאים, אך החוקרים גילו כי המרכיב הספציפי של חלבון זה, המפעיל מקדמים מוטנטיים של TERT, תת-יחידה הנקראת GABP-K1L, נראה כמותר בתאים נורמליים: חיסול תת-יחידה זו באמצעות גנים מבוססי CRISPR העריכה באופן דרמטי את הצמיחה של תאי הסרטן האנושיים במנות מעבדה וכאשר הם הושתלו לעכברים, אך הסרת GABP-K1L מתאי בריאים לא הייתה השפעה ניכרת.

"ממצאי המחקר מצביעים על כך שמקטע ה- K1L הוא יעד תרופתי חדש מבטיח לגליובלסטומה אגרסיבית ולסוגים רבים אחרים של סרטן עם מוטציות מקדמי TERT ", אמר הסופר הבכיר של המחקר, ג'וזף קוסטלו, Ph.D., חוקר נוירו-אונקולוגי מוביל ב- UCSF.

אלמוות הוא אחד המאפיינים העיקריים של תאים סרטניים. בניגוד לתאים בריאים, אשר מוגבלים אך ורק במספר הפעמים שהם מסוגלים לחלק, תאי סרטן יכולים להמשיך לחלוק ולהתרבות לנצח, ובמקרים רבים צוברים עוד מוטציות מונעות סרטן כשהם הולכים.

בדרך כלל, אורך החיים הסלולריים נקבע על ידי מבנים הנקראים טלומרים - כובעי מגן המונחים בקצה הכרומוזומים כמו הזחלנים בקצה שרוך. הטלומרים מקצרים בכל פעם שהתא מתחלק, עד שבסופו של דבר הם קצרים מדי כדי להגן על הדנ"א עוד, אות שהחל לתא עד סוף תוחלת החיים הטבעית שלו, ויש לפרוש כמו צמיג מכונית מקריח.

תאי הסרטן ברוב סוגי הסרטן מסתובבים סביב הגבלה זו על ידי גניבת סוד האלמוות מתאי גזע ארוכי טווח, אשר יכולים להתחלק ללא הגבלה הודות לאנזים המתרחב בטלומר שנקרא telomerase, שגילויו הוביל לפרס נובל המשותף לאליזבת בלקבורן של UCSF, דוקטורט. בדרך כלל רק תאי גזע מורשים לרמות את המוות בדרך זו, אך מדענים מעריכים כי כ -90% ממקרי סרטן האדם הפעילו את הטלומראז, רבים באמצעות מוטציות ב- TERT, אחד משני הגנים המקודדים את מכלול הטלומראז, המאפשר להם לגדול ולהתפשט ללא מגבלות על ידי מגבלות של תאים נורמליים.

המאמצים לטיפול בסרטן עם תרופות שחוסמות את הטלומראז הוכיחו בעיקר רעילים מדי לחולים, משום שהם מפריעים לתחזוקת הטלומרים בתאי גזע כמו אלה הדרושים לשמירה על דם בריא.

אך מחקרים שנעשו לאחרונה הראו כי יותר מ -50 סוגים של סרטן אנושי עלולים להיגרם לא על ידי גן TERT פגום עצמו, אלא על ידי מוטציות של האמרגן TERT - אזור של דנ"א שבו קומפלקסים חלבונים הנקראים גורמי שעתוק יכול להשפיע מתי ואיך הגן TERT הוא מופעל. מוטציות אלה מאפשרות לגורם שעתוק הנקרא GABP כדי לקשור את האמרגן TERT ולהפעיל אותו, מחקרים אחרים מצאו, שהיה מוזר כי בתאים בריאים GABP ו TERT בדרך כלל אין שום קשר אחד עם השני.

"זה היה מסקרן בעינינו, "אמר קוסטלו. "לא ניתן ליצור תרופה למקד למקדם עצמו, אך אם נוכל לזהות כיצד GABP מחייב את היזם המוטנטי בסוגי סרטן אלו, ייתכן שיהיה לנו יעד תרופתי חדש להפליא."

צוות החוקרים של קוסטלו, בראשות סטודנטים לתארים מתקדמים, אנדרו מנצ'יני ואנה חאווייר-מגלהאס, בחנו את קווי תאי הגליובלסטומה האנושיים ותאי גידול ראשוניים, שנבעו מחולי גליאובלסטומה בשלב מתקדם, והראו כי המוטציות של התאים יוצרות שני רצפים דנ"א סמוכים במייצג ה- TERT, כרית נחיתה מושלמת עבור צורה מסוימת של גורמת תעתיק GABP מורכב המכיל ארבע יחידות משנה, שאחד מהם היה GABP-K1L.

החוקרים הראו כי צורה זו של GABP-K1L המכילה GABP נדרשת להפעלת TERT ולהגברת הגידול בסרטן, אך נראה כי היא אינה חיונית לתאים בריאים. כאשר החוקרים השתמשו בטכניקות מרובות, כולל עריכת גנים מבוססי CRISPR, כדי לחסל את יחידת המשנה GAPB1L מתאי גליובלסטומה בתרבויות מעבדה, הצמיחה של התאים האטה באופן דרמטי. לאחר מכן, השתילו החוקרים תאי גליאובלאסטומה שמקורם בחולה לעכברים, והראו כי בעוד תאים לא מכוונים גדלו באגרסיביות ובמהירות הוכחו קטלניים עבור בעלי החיים, תאים שעברו היעדר מחלת GAPB1L גדלו הרבה יותר לאט והיו פחות קטלניים.

קוסטלו אמר כי הצעד הבא יהיה לזהות תרופות מולקולות קטנות שיכולות להיות בעלות השפעה דומה לזו של עריכת הגן המשמשת בניסויים הנוכחיים, אשר בוצעה בשיתוף עם מחברי המחקר פאבלו פרז-פינרה, Ph.D. אוניברסיטת אילינוי, אורבנה-שמפיין וחלונית קריספר ג'ניפר דודנה, דוקטורנטית מאוניברסיטת ברקלי ומכוני גלדסטון בסן פרנסיסקו, המכהנת גם כמרצה נלווית לפרמקולוגיה סלולרית ומולקולרית באוניברסיטת קליפורניה.

"בתיאוריה מה שיש לנו עכשיו הוא יעד טיפולי שאינו TERT עצמו, אלא מפתח למתג TERT שאינו חיוני בתאים נורמליים", אמר קוסטלו. "עכשיו אנחנו צריכים לעצב מולקולה תרפויטית שתעשה את אותו הדבר".

חברה בת של סן פרנסיסקו בשם Telo Therapeutics, שנוסדה על ידי קוסטלו ותלמידו לשעבר רוברט בל, דוקטור לפילוסופיה, שגם הוא ממחברי המחקר הנוכחי, מנהלת בימים אלה מסכי מולקולה קטנים כדי למצוא מולקולה כזו בשותפות עם ענקית התרופות GlaxoSmithKline (GSK).

"זה משמח כי GSK מוכן להשקיע את המשאבים המשמעותיים שלהם לממצא זה בשלב מוקדם, " אמר Costello. "בשבילי, זה באמת מדבר על הבטחה של מטרה זו עבור כל כך הרבה סוגים שונים של סרטן אנושי."

menu
menu