גילוח הזמן לבדוק תרופות נגד סוכני עצבים

הרצאתו של המנטור רפאל שמואל כל החלקים יחדיו (יוני 2019).

Anonim

תארו לעצמכם שרציתם לדעת כמה אנרגיה נדרשת לאופניים במעלה ההר, אך לא הצלחתם לסיים את הנסיעה אל הפסגה בעצמכם. אז, כדי לקבל את האנרגיה הכוללת הנדרשת, אתה וצוות של חברים רצועה אנרגיה מטרים לאופניים שלך לרכוב על המסלול בזמן ממסר, ולאחר מכן להוסיף את האנרגיה שלך תשומות האנרגיה. חוקרים במעבדה הלאומית לורנס ליברמור שבליברמור, קליפורניה, משתמשים כיום בגישה דומה, המופעלת על ידי מחשבי המחשוב ברמה עולמית של LLNL, כדי לדמות את דרישות האנרגיה של מולקולות התרופה המועברות לחדירה של קרום התא - שבועות גילוח של בדיקות מורכבות על ידי קביעת מראש באיזו קלות הם יכנסו לתאים כדי לבצע את פעילותם.

"במקום שיש (מולקולת סמים) החל מצד אחד של הממברנה, יש לך את זה מתחיל ב מאה נקודות שונות דרך הממברנה", אמר טימותי קרפנטר, מדען צוות של ביוכימיים ביולוגי של בינל מערכות ביולוגיות.

בכל אחת מהנקודות הללו, הסימולציה מטילה כוח מלאכותי במידות שונות על המולקולה כדי לשמור אותה במקומה. על ידי מדידת מידת התנודות והתנודות של המולקולות בכל אחת מהמיקומים האלה, התוכנית יכולה לקבל את רמות האנרגיה הקשורות, אשר לאחר מכן ניתן לתפור יחד כדי ליצור פרופיל אנרגיה פרוגרסיבי. מכאן, החוקרים יכולים גם לחשב את קצב דיפוזיה של המתחם - נקבע בדרך כלל על ידי גודל המולקולה - אשר הם משלבים עם פרופיל האנרגיה כדי לקבל את קצב חדירות. (לקבלת מידע נוסף, עיין במאמר המוקדם של הקבוצה, "שיטה לחיזוי חדירות של מחסום דם מוחי של תרכובות דמויי תרופה תוך שימוש בסימולציות דינמיות מולקולריות"; DOI: //dx.doi.org/10.1016/j.bpj.2014.06. 024.)

האלטרנטיבה - הפעלת סימולציה אחת במשך הזמן שתידרש במתחם כדי לעבור את הממברנה - היא זמן רב מאוד, שכן הסיכויים של המתחם לעבור עם מחסום אנרגיה גבוהה הם נמוכים באופן משמעותי.

קרפנטר ועמיתיו יציגו את עבודתם השבוע בכנס השנתי ה -60 של החברה הביופיסית בלוס אנג'לס, קליפורניה, אשר כוללת גם את מדען הביו-רפואה LLLL ניקולס בי ואת הכימאי האורגני קרלוס ולדז, מתמקדת כיום בפיתוח חדיר יותר המבוסס על אוקסימה תרכובות שיכולות לשמש טיפולים עבור סוכני עצבים, כגון גז סארין. תרכובות אלה - אשר מסווגים על ידי האו"ם ככלי נשק להשמדה המונית - לפעול על ידי הפרעה התמוטטות של נוירוטרנסמיטר אצטילכולין על ידי acetylcholinester האנזים. התוצאה היא ריר חריף, עוויתות, חיסולים גופניים לא רצוניים ומוות בסופו של דבר על ידי חנק.

הטיפולים הנוכחיים לסוכני עצב מורכבים מתרכובות חמצן שניתנות בו זמנית - בדרך כלל פרלידוקסים ואטרופין - הפועלים בהתאמה, על ידי חיתוך מחדש של אצטילכולינסטראז מושפע וחסימת יתר של קולטני אצטילכולין על ידי הצטברות של הנוירוטרנסמיטר, תוך שחזור פונקציה תוך טיפול בסימפטומים. עם זאת, האוקסימים המשמשים כיום סובלים מחדירה של מחסום דם מוחי לקוי.

תרכובות אלו יעילות מאוד בהפיכת ההשפעות של סוכן עצב ברגע שהן נכנסות למוח, אך המוח עצמו הוא חדיר מאוד, וקשה לקבל את התרופות על פני מחסום הדם במוח. "מטרת הפרויקט היתה לראות אם נוכל לפתח או לשפר את חדירותם של כמה סוגים אלה של תרכובות", אמר קרפנטר. "זה מעלה את השאלה: אם יש לך סם שהוא חצי יעיל אבל ארבע פעמים חדיר, זה אופציה טובה יותר ממה שיש לנו כרגע?"

לדברי קרפנטר, זה לוקח בערך שישה שבועות מתחילתו ועד סופו - מציע מועמד לסמים, מקבל את החומרים שנשלחו, מסנתז אותו, וביצוע בדיקות חוץ גופית - כדי להעריך חדירות הממברנה של התרופה. בעוד שתהליך זה עדיין חיוני לקביעת הפוטנציאל של התרופה, הסימולציות מאפשרות לחוקרים להעריך את חדירות הממברנה של המועמד ב -16 שעות - ומאפשרים להם להרכיב תרכובות תרופה בצורה יעילה לפני סינתזתם, תוך חיסכון של למעלה מחמש וחצי שבועות של מאמץ.

הסימולציות מופעלות על מחשבי העל של LNL, שתיים מהן - וולקן וסקויה - מדורגות כיום ב -20 הראשונים של מחשבי העל המהירים בעולם. מחשבים אלה, אשר שניהם IBM ג 'ין כחול מערכות / Q, מסוגלים בהתאמה חמישה וחמישה petaflops, או חמישה עשרים אלף טריליון פעולות צפות לשנייה. כל קבוצה של 100 סימולציות לוקחת כ -100, 000 שעות מחשב - המקבילה לשלוש שנים במחשב נייד אחד מרובע ליבות.

קרפנטר ועמיתיו, ביניהם בריאן בניון, מייק מאלפטי, הת'ר אנרייט, ויקטוריה לאו ופליס לייטסטון ב LLNL, ווינדי מקנרני במרכז לחקר מחלות ולפציעות מלחמה ואמה קרלסון באקדמיה הימית של ארה"ב, מתכננים להמשיך ולחקור עוד חדיר אנטי עצב סוכנים, כמו גם יישום שיטות אחרות תוכניות עיצוב סמים.

מצגת מס '1624, "חיזוי חדירות הממברנה של התרופה: אבולוציה של מודל חישובי המאומת עם נתוני מבחני חדירות במבחנה", נכתב על ידי Timothy S. Carpenter, M. Windy McNerney, ניקולס A. Be, Victoria Lao, Emma M. Carlson, בריאן ג 'בניון, פליצ'ה ג' לייטסטון וקרלוס א ולדז. זה יוצג בפוסטר הפתיחה החל בשעה 1:45 pm PT, ביום שני, 29 פבואר 2016 באולם המערבי של לוס אנג 'לס האמנה מרכז. תקציר: //bit.ly/1SUPIyS

menu
menu